《口袋妖怪》又一姊妹篇FC力作《口袋妖怪 白2 649版》，游戏剧情以不同的主角开始，延续与口袋妖怪大部分系列相同的游戏玩法，超广地图，野外冒险战斗，收集神奇宝贝，多种系别，数百种神奇宝贝等你收集，战斗不是你一只宠物就能称霸的，不同系别的克制关系，你必须了然于心。
玩家同劲敌自合众地方的西侧桧扇市开始旅行，自白露处领取他们的初学者口袋妖怪。与其他口袋妖怪主系列游戏相同，玩家游历整个地区，挑战道馆训练家们以集齐八个道馆徽章，并前往挑战联盟的四天王与冠军。游戏的剧情再次引入了电浆团。电浆团的成员在玩家、劲敌和新任道馆训练家霍米加面前宣布了自己掌控世界的计划并抢走了他人的口袋妖怪。在艾莉丝的督促下，玩家帮助亚堤追踪电浆团成员，并邂逅了专注于研究神奇宝贝隐藏的力量和才能的阿克罗玛。
在不断对抗电浆团并收集道馆徽章的过程中，玩家追踪电浆团成员来到了最后一个道馆的所在地青海波市，在道馆训练家西子伊的帮助下救出了被电浆团控制的酋雷姆。战斗在青海波市毗邻的巨人洞穴进入了白热化阶段，玩家击败了电浆团首领魁奇思控制的暗黑酋雷姆(黑2)/焰白酋雷姆(白2)。一意孤行的魁奇思无法接受自己再次被挫败(首次发生在黑白中)的事实，没有听从N的劝说离开。后者感谢了玩家一劳永逸地消灭了电浆团。玩家随后挑战了四天王和新任联盟冠军艾莉丝，最终通关。
在游戏的主线剧情完成后，玩家还可以来到N的城堡，了解N的过去。在战胜N后，N会引导玩家收服先前N拥有的传说中的神奇宝贝。
1、精灵练级比较重要，道馆战时如果等级相近会有比较大的劣势。
2、所有的神兽又可以在游戏中捕捉到，包括需要联机进化的。
3、在游戏初始城镇的下方有一个NPC，解锁钥匙系统可以直接用挑战模式游戏。
4、全有精灵在进化时按返回键就可以终止进化，每一次都可以使用。
三对三对战是在合众地方可以进行的一种神奇宝贝对战形式。在此类对战中，两支队伍需要一次派出三只口袋妖怪，位于左侧和右侧的口袋妖怪只能攻击对侧和中央的口袋妖怪。交换位置则消耗一回合的行动力。
轮盘对战是一种在6只神奇宝贝之间发生的对战。在对战中，双方场上各使用三只神奇宝贝进行战斗。只有中间的神奇宝贝可以使用技能，并且只能以对方中间的神奇宝贝作为目标。命令阶段可以从场上的三只神奇宝贝中选择一只的一个技能使用。命令阶段结束后，系统将双方所选神奇宝贝转至中间，之后双方使用技能，转动场地不耗费行动次数。
对战地下铁是游戏中新增的设施，类似于对战塔。有普通列车和超级列车两种列车，只有成功挑战普通列车之后，才可以挑战超级列车。对战以7场为一轮，普通列车在3轮结束后抵达终点站，超级列车则可无限乘坐，对战获胜的话就可以获得对战得点，用于交换道具。根据列车的不同，会有单打对战、双打对战等多种对战形式。多人对战中可以选择通过无线或红外方式与朋友组队，也可以选择与斗子或斗也/共平或小鸣组队。与NPC组队时，可以选择是重视攻击、防御或平衡。
