真女神转生3高清版是一款日式角色扮演游戏，本作是系列3D化的开始，并且大幅改进了回合制战斗系统，玩家将扮演主角在残破的东京一路冒险，狂热版会提供原版没有的更多内容，让玩家完美体验这场惊心动魄的神魔冒险。
序「东京已死，然而我却新生（东京が死んで、仆が生まれた）」200X某日，在东京都就读高中的主角应邀与同班同学探望留院的班主任。在乘坐地铁的路程中在小睡中看到班主任发出的启示，得知世界在片刻后将要迎接为准备重生而带来的毁灭。
主角离开地铁站时听到周遭人满不在乎的公园工地流血暴力事件，碰上想采访事件的神秘学记者。抵达了充满谣言的医院后终於与两个约好的同学会合，游荡中遇上暴力事件的中心人物冰川，在准备召唤恶魔下毒手之际获班主任相救，被带到屋顶目击班主任所指的毁灭 ── 东京受胎，世界被破坏、除了留在下了结界的医院外全部生命都被消灭。东京被裹覆在一球体内，其正中央是为这受胎输出能量的迦具土（カグツチ），如此构成了旋涡界（ボルテクス界），等候创世的摄理（コトワリ）为世界带来新生。
主角
无预设名字，本游戏的沉默主角（女神转生相关系列全部作品的主角都没有对白，仅有部分由玩家选择的对话分枝）。原本是东京都内一名普通高中生，被其班主任诱到下了结界的医院使他在受胎中生还。受胎后被神秘的金发小孩及他的老保姆强行植入祸魂（マガタマ），获得了恶魔的肉体战斗。在故事发展到中期被称作为“人修罗”左右着创世的结果。
高尾 祐子（たかお ゆうこ / 名称変更可）
主角、千晶和勇的班主任，在任教的学校中受到学生爱戴的教师。故事开始前以患病为由入院，实质协助冰川发动受胎。出於对主角的特殊好感而利用千晶和勇诱使他进入下了结界的医院，在受胎开始前的一刻告诉主角自己将会成为新世界中央的巫女引导主角在旋涡界的道路。
新田 勇（にった いさむ / 名称変更可）
主角的同学。十分注重自己的外貌装扮，也很容易被周围的潮流影响。自称是祐子的粉丝。实际在默默叹息人类的肉身何等无力，认为没有人能帮助自己，后成为阿摩罗经络（アマラ経络）的住人，不停在追求力量。以隔绝社会的摄理「ムスビ」（结）为目标。
圣 丈二（ひじり じょうじ）
主角在代代木公园里遇到的神秘学系杂志的记者，给了主角一本名为「月刊 妖（アヤカシ）」的鬼怪杂志给主角。东京受胎时刚好也在医院里，所以保住了性命。后来从各方面都在支援着主角
氷川（ひかわ）
表面上是某大电信公司的总技术干事，实质是代表混沌的教派──「盖亚教」的骨干成员。对这个纷争不断的愚蠢世界十分失望。在盖亚教的书库中找到记载创世秘密的弥勒经而决定启动受胎。他的摄理是「シジマ」（寂静），认为在这个世界生活的每个人都抛弃自己的情感，只懂得作为转动世界的齿轮而活。
